Ein Herbstabend im Nebel verhangenen London des Jahres 1888: Watson trifft den Meisterdetektiv in völlig apathischem Zustand in der Baker Street an. Dieser leidet entsetzliche Qualen, denn seit vielen Monaten schon ist sein Geist auf dem Trockenen. Kein Fall, kein Rätsel, kein Abenteuer, um seinen niemals ruhenden Verstand zu sättigen. All das ändert sich schlagartig, als die junge Miss Morstan auf der Türschwelle erscheint und einen Fall mit sich bringt: Seit sechs Jahren erhält sie zu ihrem Geburtstag stets eine wertvolle Perle von einem anonymen Absender. Nun meldet sich der Unbekannte in einem Brief das erste Mal zu Wort. Ihr sei ein Unrecht geschehen. Sie solle ihr Recht haben und noch an diesem Abend an einem Treffpunkt auf ihn warten. Keine Polizei, jedoch zwei Gefährten dürfe sie mitbringen, wenn sie Misstrauen hege. Holmes hält den Fall für recht klar, nimmt ihn jedoch dankend an. Auch Watson ist angetan, besonders von der äußerst reizenden Klientin Mary. Ein sagenumwobener Schatz, ein rätselhafter Mord, Verrat und Rache, eine Verfolgungsjagd auf der Themse und schließlich auch die große Liebe - all das erwarten den Meisterdetektiv und dessen Gefährten in "Das Zeichen der Vier".