In der 3. Staffel verbindet Lethal Weapon Action und Drama mit Freundschaft und Humor, während die Serie Detective Roger Murtaugh (Damon Wayans) und die Einheit - Captain Avery (Kevin Rahm), Scorsese (Jonathan Fernandez) und Detective Sonya Bailey (Michelle Mitchenor) - zeigt, die in einem hochkriminellen Revier im modernen Los Angeles arbeiten. Die TV-Reihe folgt auch Murtaughs Familie, unter anderem seiner Frau Trish (Keesha Sharp) und den Kindern Roger Jr. "RJ" (Dante Brown) und Riana (Chandler Kinney). In dieser spannenden Staffel beißt sich Murtaugh an Wesley Cole (Seann William Scott) die Zähne aus, einem ehemaligen CIA-Agenten, der überall war und alles gesehen hat. Als Cole nach Hause zurückkehrt und beim LAPD als Officer anfängt, findet er sich schon bald mit Murtaugh als neuem Partner wieder, während er sich an das Leben in Los Angeles gewöhnt.