Am Ende des ersten Films wurde der mächtige Dunkle Zauberer Gellert Grindelwald (Depp) vom MACUSA (Magischer Kongress der Vereinigten Staaten von Amerika) mit der Hilfe von Newt Scamander (Redmayne) festgenommen. Doch Grindelwald hält sein Versprechen, entkommt und versammelt ein Gefolge, das seine wahren Pläne nicht kennt: die Herrschaft reinblütiger Zauberer über alle nichtmagischen Wesen.
Um Grindelwalds Pläne zu vereiteln, wendet sich Albus Dumbledore (Law) an seinen früheren Schüler Newt Scamander, der seine Hilfe zusagt, ohne sich über die Gefahren im Klaren zu sein. Liebe und Loyalität werden auf die Probe gestellt, und selbst zwischen besten Freunden und in Familien entstehen immer mehr Spaltungen in der magischen Welt.